先说结论
大多数情况下,不会像单基因病那样“注定遗传”。父母或兄弟姐妹患阿尔茨海默病,你的风险约为常人的 1.7–2.6 倍,患病的亲属越多风险越高——但即便如此,大多数父母患病的人终生不会发病。例外是早发家族性阿尔茨海默病:由 APP、PSEN1 或 PSEN2 三个基因之一的致病变异引起,携带者的每个孩子都有 50% 的机会遗传,通常在三四十岁到六十岁出头发病,连续几代都有人患病,但只占全部病例的约 1%。常见的 APOE ε4 会提高风险,却不能决定你会不会得。
不同家族史,风险差多少
| 家族史 | 对你风险的影响 |
|---|---|
| 一般人群(从 45 岁算起) | 终生风险:女性约 1/5,男性约 1/10 |
| 父母或兄弟姐妹中一人患病,七八十岁发病 | 约为常人的 1.7–2.6 倍 |
| 父母或兄弟姐妹中两人及以上患病 | 约为常人的 4 倍 |
| 父母约 60 岁前发病,且家里还有人同样早发 | 可能是单基因早发型:50% 遗传几率 |
换成更直观的数字:美国 MIRAGE 研究中,阿尔茨海默病患者的父母、兄弟姐妹和子女,到 85 岁时约 27% 出现了痴呆;而患者的配偶——同一年龄、同一代人,但没有血缘——这个比例约为 10%。
所以,近亲患病确实会增加风险;但离“注定会得”还差得很远:按这些数字,他们当中七成以上到 85 岁都没有发生痴呆。
在中国,60 岁及以上老人中约 6% 患痴呆,其中阿尔茨海默病约占 3.9%,估计约 983 万人。这项覆盖 12 个省市、4.6 万名老人的全国调查同样发现,父母有痴呆史是最突出的风险因素之一。
发病年龄,是最重要的线索
你自己的风险高不高,几乎都取决于一个问题:患病的亲属是在高龄发病,还是年纪很轻就发病?
晚发型阿尔茨海默病——65 岁以后,大多在七八十岁确诊——是绝大多数。很多基因各自把风险推高一点点,再加上年龄、血管健康、受教育程度、听力等因素共同作用。它在家族中有聚集,但没有固定的遗传规律。
早发型阿尔茨海默病——65 岁以前——不到全部病例的 1/10,而且其中大多数也不是单基因引起的。但有少数家族携带 APP、PSEN1 或 PSEN2 的致病变异,这属于常染色体显性遗传:携带者的每个孩子有 50% 的机会遗传,遗传到的人几乎都会发病,通常在四五十岁,有时三十多岁就开始。
这样的家族一旦画出来,通常很明显:父亲或母亲、祖辈、叔伯姑姨或舅舅姨妈,都在相近而且偏早的年龄出现记忆力问题,一代接一代。
另外,唐氏综合征患者多了一份 APP 基因,约一半甚至更多会在五六十岁出现阿尔茨海默病。
为什么你自己的数字可能不一样
- 几个亲属、有多近。 美国犹他州一项追溯到 19 世纪家谱的研究中,一位父母或兄弟姐妹患病,风险约为 1.7 倍;两位患病,约为 4 倍;祖辈、叔伯姑姨也患病时还会进一步升高。
- 你自己的年龄。 阿尔茨海默病的风险在 75 岁以后急剧上升。50 岁时一切正常,说明不了太多;85 岁时头脑依然清楚,说明的就很多了。
- 没有患病的亲属。 一个大多数人都活到九十多岁、头脑清楚的家族,本身就是有力的证据。
- 是不是真的阿尔茨海默病。 家里说的“老年痴呆”,可能是阿尔茨海默病,也可能是血管性痴呆、路易体痴呆或额颞叶痴呆,它们在家族中的遗传方式各不相同。
APOE ε4 到底意味着什么
APOE 基因有三种常见类型,与风险关系最大的是 ε4:
- 约 15%–25% 的人携带一个 ε4,2%–5% 的人携带两个;
- 携带一个,患阿尔茨海默病的几率约为 3 倍;
- 携带两个,风险高得多——一项大型分析中白人患者约 15 倍,日本患者更高。
但 APOE ε4 是风险因素,不是病因。很多携带两个 ε4 的人终生不发病,很多患者也根本没有 ε4。所以不建议用 APOE 检测来预测一个健康人会不会得病。
如果你是在消费级基因检测报告里看到自己的 APOE 结果,可以拿去和医生谈谈——主要原因是,降低痴呆风险的办法对每个人都一样。
如果家里是其他类型的痴呆
额颞叶痴呆——常见表现是性格、行为或语言的改变,多在 45–65 岁开始——比阿尔茨海默病更常是遗传的。相当一部分家族呈显性遗传、50% 的几率,最常见的相关基因是 C9orf72、GRN 和 MAPT。如果家里有人确诊额颞叶痴呆,即使只有一位,也值得去做遗传咨询。
血管性痴呆更多跟随家族中的中风和心血管疾病风险,而不是某个痴呆基因。
不管家族史如何,都能降低风险的事
《柳叶刀》痴呆委员会 2024 年的报告估计,全球约 45% 的痴呆病例与 14 个可以改变的因素有关。其中最容易着手的有:
- 有听力下降就及时处理,需要时佩戴助听器;
- 从中年开始控制好血压和低密度脂蛋白胆固醇(LDL);
- 管理好糖尿病,不吸烟,少喝酒;
- 多活动,多与人交往;
- 视力下降要及时治疗。
这些做不到“抵消”家族史,但能实实在在地改变几率,而且无论你有没有 APOE ε4,做法都一样。
什么时候考虑基因检测
通常只在有人年纪很轻就出现症状、而且家族史很明显时才考虑,并且最好先检测患病的亲属。如果在家族中找到了 APP、PSEN1 或 PSEN2 的致病变异,健康的亲属可以针对这个位点做预测性检测,流程与亨廷顿病的预测性检测类似,需要在遗传咨询的支持下进行。
对于常见的晚发型阿尔茨海默病,目前没有哪一种基因检测能告诉健康人以后会不会得。
参考资料
- Jia L et al. 中国 60 岁及以上人群痴呆与轻度认知障碍的患病率与危险因素. Lancet Public Health, 2020
- National Institute on Aging: Alzheimer’s disease genetics fact sheet
- Chêne G et al. 弗明汉心脏研究中的痴呆终生风险. Alzheimer’s & Dementia, 2015
- Green RC et al. 阿尔茨海默病患者亲属的痴呆风险(MIRAGE 研究). JAMA, 2002
- Cannon-Albright LA et al. 基于完整家族史的阿尔茨海默病相对风险. Neurology, 2019
- Livingston G et al. 痴呆预防、干预与照护:《柳叶刀》委员会 2024 年报告
常见问题
- 妈妈得了老年痴呆,我以后也会得吗?
- 大概率不会。你的风险大约是常人的两倍,这是真实的增加,但起点本身就是“大多数人不会得”。如果妈妈是七八十岁以后才发病,这属于最常见的情况;如果她不到 60 岁就发病,而且外公外婆或舅舅、姨妈里也有人早发,建议去做遗传咨询。
- 老年痴呆遗传父亲还是母亲?
- 父母双方都可能。有研究发现母亲一方的关联略强,也有研究没有发现差别,目前没有定论。至于少见的单基因早发型,父亲和母亲传给每个孩子的几率一样,都是 50%。
- 老年痴呆会隔代遗传吗?
- 晚发型没有固定的遗传规律,可能出现在祖辈和孙辈、中间一代却没有——常见原因是中间一代寿命不够长,或者还没到发病的年龄。单基因早发型通常不会跳代;看起来“隔了一代”,往往是携带者还没到发病年龄就因其他原因去世了。
- 基因检测报告说我有 APOE4,怎么办?
- 它代表风险升高,不是诊断。一个 ε4 大约让患病几率增加到 3 倍,两个更高,但很多携带者终生不发病,很多患者也根本没有 ε4。美国国家老龄化研究所不建议用 APOE 检测来预测健康人会不会得病。拿到这个结果,最实际的做法是更认真地控制血压、血糖、胆固醇,有听力下降就及时处理。
- 爷爷奶奶八十多岁得了老年痴呆,我的风险大吗?
- 只略有增加。祖辈带来的影响小于父母和兄弟姐妹,而且 85 岁以后,痴呆在哪个家庭都很常见。这更像是提醒你了解可改变的风险因素,而不是需要做检测的信号。
- 早发性老年痴呆一定是遗传的吗?
- 不是。65 岁前发病的人不到全部患者的 1/10,其中只有约 10%–15% 能找到 APP、PSEN1 或 PSEN2 的变异。家里只有一位亲属在 63 岁发病,更可能是普通的阿尔茨海默病。